A resistencia aos antimicrobianos é unha das grandes ameazas para a saúde a nivel global. Xa en 2019, a Organización Mundial da Saúde (OMS) alertaba de que as enfermidades farmacorresistentes eran o motivo de, polo menos, 700.000 mortes ao ano en todo o mundo. De non tomar medidas, advertían, a cifra podería incrementarse ata os 10 millóns para 2050. Entre as bacterias máis perigosas está a Pseudomonas aeruginosa, un dos patóxenos asociados ás infeccións adquiridas en hospitais. Agora, unha investigación na que participa o Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CiQUS) da Universidade de Santiago (USC) analiza aspectos asociados á resistencia destas bacterias ao cefiderocol, un antibiótico aprobado en 2019 pola FDA, a axencia de Estados Unidos encargada da regulación dos medicamentos.
O ferro III é un elemento importante para os seres humanos pero tamén para as bacterias, que o precisan para a súa supervivencia. O cefiderocol é un fármaco do tipo cefalosporina siderófora, isto é, que forma un complexo co ferro e así entra de forma eficiente no periplasma da bacteria. “Engánaa”, por así dicilo, porque o complexo co ferro leva unha “sorpresa”; o antibiótico que evita a rexeneración da membrana bacteriana (como a pel nas bacterias) e fai que acabe morrendo. Así, o cefiderocol propón un mecanismo único de entrada, vía esa incorporación do ferro; se a bacteria tenta alteralo para escapar da súa acción, verá comprometido o seu efecto.
A clave está no mecanismo de absorción
O equipo do CiQUS propúxose estudar a interacción entre a captación deteriorada de ferro e as beta-lactamasas na resistencia ao cefiderocol nas bacterias de tipo P. aeruginosa. Tras a realización de diversas probas, atopouse que esta resistencia é froito do mecanismo de absorción, un achado que pode abrir as portas a unha mellor utilización do antibiótico e, en liñas xerais, a adiantarse á aparición de resistencias.
Na investigación participa, ademais do CiQUS, persoal do Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), o CIBER de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC) do Instituto de Salud Carlos III, o Instituto de Investigación Biomédica da Coruña (INIBIC) do Complexo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC).
A loita contra as superbacterias
Unha das investigadoras é Concepción González Bello, catedrática do departamento de Química Orgánica da Universidade de Santiago (USC), quen lidera no CiQUS un grupo de traballo sobre novas terapias para o tratamento de infeccións causadas por patóxenos resistentes a múltiples fármacos. Nos últimos anos, están a centrarse nas bacterias do ámbito hospitalario, como a P. aeruginosa, as máis perigosas para a saúde humana actualmente. “Especialmente para as persoas cun sistema inmune débil, ben porque estean hospitalizadas ou porque estean cun tratamento importante”, explica González Bello.
“Existe un grande interese a nivel mundial no desenvolvemento de novas terapias naqueles casos nos que os antibióticos non funcionen. Ter un plan B que poida axudar a estas persoas a recuperarse, porque o problema é que este tipo de bacterias se reproducen e infectan de forma moi forte e rápida e o organismo, que é a nosa defensa, neses casos non vai tan rápido”, continúa.
A investigadora destaca a importancia de distinguir este tipo de patóxenos doutros microorganismos. “Non todas as bacterias son daniñas”, recalca. “É fundamental ser selectivos para eliminar aquelas que nos causan enfermidade e preservar as que realizan unha función no noso aparato dixestivo”, subliña. González Bello incide na importancia dun microbioma saudable, xa que o seu desequilibrio pode afectar negativamente a calquera disfunción ou enfermidade.
Terapia combinada fronte ás bacterias resistentes aos antibióticos
O grupo que lidera González Bello está a desenvolver varias estratexias no seu traballo na loita contra as bacterias resistentes, entre elas a liña de investigación na que se encadra o estudo sobre a resistencia ao cefiderocol nas P. aeruginosa, “quizais a que máis resultados a curto prazo está tendo”. Esta trata de reutilizar os antibióticos xa existentes ou algúns novos (caso do cefiderocol) para protexelos fronte aos mecanismos que as bacterias empregan e, así, destruílas antes de que cheguen ao lugar onde se produce a infección.
“É unha terapia que dicimos combinada”, desenvolve González Bello. “Utiliza ese antibiótico que xa temos en clínica e é ben coñecido, e combinámolo cun composto que vén a ser o seu protector”, sostén. Este composto diríxese aos encimas da bacteria, as beta-lactamasas, e elimina as partes críticas que son as culpables desa resistencia, actuando como inhibidor. Así, o antibiótico recupera a súa capacidade fronte aos patóxenos.
Interacción co ferro
Na investigación afondouse na interacción co ferro, tan necesario para as bacterias como para as células humanas. Estas xeraron un mecanismo de captación, os sideróforos, que González Bello describe, coloquialmente, como un anzol, capaz de detectar o ferro para aproveitalo. A investigadora do CiQUS afonda en como na investigación foron capaces de proporcionarlle ás bacterias un composto similar ao antibiótico cun anzol semellante. “Utilizamos a bacteria, enganámola e empregamos a súa propia maquinaria para que coloque o composto onde máis lle doe. Aí, o composto realiza a súa función, que é bloquear todos eses mecanismos que ten de hidrólise”, argumenta. Así funciona a terapia combinada, complementando o antibiótico cun inhibidor que o protexa, e atacando sempre as bacterias negativas.
“Isto funciona extraordinariamente ben”, valora. “A tendencia é ir cara aí, a posicionar un composto xusto onde ten que ir. Axuda a empregar menos e é moitísimo máis eficaz, porque chega xusto ao lugar”. A catedrática da USC destaca o interese para a industria farmacéutica de investigacións como a súa, dado que este protector podería empregarse con outros antibióticos máis aló do cefiderocol.
Plans de futuro do grupo do CiQUS
O grupo do CiQUS baralla continuar nestas liñas de traballo nas súas próximas investigacións, explica González Bello, tratando de mellorar os compostos inhibidores da resistencia aos antibióticos adaptándoos a cada tipo de medicamento e elaborando outros distintos. Pero van máis aló. “Outro dos aspectos que estamos moi interesados en desenvolver é unha especie de sensor químico que nos permita identificar, de forma máis rápida do que agora se fai, cando se está ante unha infección cunha bacteria moi virulenta”, explica. Este sería un novo campo de actuación para o grupo que, ademais, ten plena vixencia dentro da investigación na resistencia aos antibióticos.
González Bello destaca a necesidade de seguir traballando neste campo, que permitan aproveitar o potencial dos antibióticos. “Precisamos ter ferramentas que axuden a curar a xente e a enfrontarnos a este desafío das superbacterias que van cambiando. Cada vez son máis fortes e pode chegar un momento que non teñamos cousas óptimas para axudar as persoas”, incide. De aí o traballo en compostos como o que están a desenvolver, que só ataque as bacterias “malas”: unha “terapia moi dirixida”, na liña da medicina de precisión que se está movendo hoxe en día. “Creo que é a dirección adecuada”, conclúe.
Referencia: Impact of transferable β-lactamases and intrinsic AmpC amino acid substitutions on the activity of cefiderocol against wild-type and iron uptake-deficient mutants of Pseudomonas aeruginosa (Publicado en Journal of Antimicrobial Chemotherapy)
