Dixo Pasteur que a sorte só favorece ás mentes preparadas (le hasard ne favorise que les esprits préparés). Quizais por iso cando, á volta de vacacións, Alexander Fleming atopou que un fungo contaminara os seus cultivos de estafilococos, non se conformou sen máis. En lugar de tiralos ao lixo observou que, preto do fungo, as colonias de estafilococos morreran.
Aquela observación deu pé ao descubrimento da penicilina, que inaugurou a era antibiótica. E créanme se lles digo que os que vivimos nesta era somos uns privilexiados na historia da nosa especie.
Os antibióticos son substancias coa extraordinaria capacidade de matar bacterias sen facer dano ao paciente que sofre a infección. Son, probablemente, xunto coas vacinas, un dos avances científicos máis importantes en medicina.
As bacterias volverán ser a primeira causa de morte para a humanidade
Antes da era antibiótica, as infeccións bacterianas constituían a primeira causa de morte no planeta. Por iso enfermidades como a peste, a tuberculose, a lepra ou o cólera son parte inherente da nosa historia. Isto pareceu chegar ao seu fin cando os antibióticos irromperon en escena.
Pero non era tan sinxelo. O primeiro en advertilo foi o propio Fleming. En 1945, no seu discurso de obtención do premio Nobel (PDF), alertou de que o mal uso destas moléculas podía seleccionar bacterias resistentes. Con todo, durante as primeiras décadas da era antibiótica atopáronse multitude de moléculas novas e os tratamentos funcionaban sen problemas. Así que os antibióticos usáronse de maneira despreocupada e en cantidades masivas.
En 1945, no seu discurso de obtención do premio Nobel, Fleming alertou de que o mal uso dos antibióticos podía seleccionar bacterias resistentes
Hoxe a cousa cambiou bastante. Hai décadas que non atopamos antibióticos novos e as bacterias multirresistentes (que resisten a varias familias de antibióticos diferentes) son o pan o noso de cada día nos hospitais. De feito, en 2014 calculouse que a resistencia a antibióticos causaba 700.000 mortes ao ano e que ese número converteríase en 10 millóns de mortes cada ano en 2050 (ver PDF).
Se non conseguimos frear a resistencia, as bacterias volverán ser a primeira causa de morte para a humanidade, e tamén se cumprirá a predición de Louis Pasteur de que os microbios terán a última palabra (Messieurs, c’est les microbes qui auront le dernier mot).
O erro de infravalorar ás bacterias
Como é que non soubemos predicir a aparición da multirresistencia e a perda de eficacia dos nosos tratamentos? Pois, fundamentalmente, porque infravaloramos a capacidade de evolucionar que teñen as bacterias.
Lonxe do modelo sinxelo de mutación e selección que cremos a principios do século XX que rexía a aparición de resistencias, as bacterias teñen múltiples estratexias moitísimo máis potentes para superar situacións adversas.
Unha delas é a transferencia horizontal de xenes, que fai que bacterias de especies diferentes intercambien ADN que lles poida resultar útil. Isto conecta a calquera bacteria que se enfronta a unha ameaza (por exemplo as dos nosos hospitais cando son tratadas con antibióticos) con solucións que se orixinaron noutros microorganismos de calquera outro punto do planeta.
A outra estratexia que non soubemos predicir é a existencia dun acelerador evolutivo en bacterias chamado integrón. O integrón é unha plataforma xenética que permite ás bacterias captar xenes que achegan novas funcións, actuando como memorias que almacenan funcións que son útiles para a bacteria. Unha das claves do integrón é que os xenes que foron útiles nun momento dado pero xa non o son tanto se expresan moi pouco. É dicir, que supoñen un gasto enerxético baixo para a bacteria.
Isto é fundamental porque unha das causas polas que cremos que as bacterias nunca serían multirresistentes é que pensamos que a resistencia conlevaría un custo enerxético alto. O integrón soluciónao expresando pouco os xenes que non lle interesan.
Con todo, esta situación non é estática: se a bacteria sofre o ataque dos antibióticos, o integrón actívase e reordena os seus xenes para dar co xene de resistencia ao antibiótico que agora vai matala.
En definitiva, o integrón é como unha memoria bacteriana que permite aprender novas funcións, diminuír o gasto enerxético cando estas funcións non se usan, e lembralas cando volven ser necesarias.
Isto levounos a postular a teoría de que o integrón achega á bacteria adaptación baixo demanda.
O integrón en acción
No noso último traballo, investigadores das universidades de Oxford e Complutense de Madrid puidemos ver ao integrón en acción e confirmar esta teoría. Para iso construímos dous integróns que son case idénticos na bacteria patóxena Pseudomonas aeruginosa (unha bacteria que produce infeccións respiratorias).
Os dous integróns teñen tres xenes de resistencia na mesmo orde, de maneira que o último xene non confire resistencia a xentamicina porque se expresa pouco (pero se o colocásemos en primeira posición do integrón este xene si conferiría resistencia). A única diferenza entre ámbolos dous integróns é que nun deles non funciona a integrasa. A integrasa é precisamente a proteína que se encarga de captar e reordenar os xenes do integrón.
Usando dúas bacterias idénticas salvo polo xene da integrasa –nunha o integrón funciona e na outra non– pode compararse a capacidade de desenvolver resistencias que achega un integrón.
Para iso, no laboratorio forzamos múltiples poboacións destas dúas bacterias a crecer en concentracións cada vez maiores deste antibiótico. Así, podemos valorar a súa capacidade de adaptación medindo o número de poboacións que sobreviven e o de poboacións que se extinguen cando a concentración do antibiótico aumenta.
Ademais, puidemos secuenciar os xenomas das poboacións a concentracións baixas de antibiótico e a concentracións moi elevadas.
O que os nosos experimentos demostran claramente é que cando o integrón funciona permite a supervivencia de máis poboacións a concentracións altas de antibiótico que cando non funciona. A secuenciación demostrou que ao principio desta carreira evolutiva o integrón recoloca ao azar os seus xenes de resistencia xerando variabilidade xenética moi rápido. E sobre esta variabilidade pode actuar a selección polo antibiótico.
Isto é clave a concentracións maiores nas que atopamos exclusivamente bacterias que moveron o xene de resistencia a xentamicina a primeira posición do integrón e conseguiron así aumentar a súa resistencia.
No futuro, a nosa investigación axudará a deseñar intervencións que diminúan a resistencia e axúdennos a frear esta pandemia silenciosa.
* José Antonio Escudero é microbiólogo e investigador na Universidad Complutense de Madrid.
Cláusula de divulgación: o autor é investigador principal de proxectos financiados con fondos da Universidad Complutense, a Comunidad de Madrid, o Ministerio de Economía y Competitividad e o European Research Council.
