Únete á nosa canle de Whatsapp
Cando unha célula sofre unha mutación nun protooncoxene —xene que no seu estado normal regula o crecemento e a división celulares— e se converte nun oncoxene, pode comezar a transformarse nunha célula tumoral.
Se o sistema inmunitario detecta esa célula mutada e é capaz de eliminala, ou se a propia célula localiza o erro e se suicida, non suporá ningunha ameaza. Pero se a esa mutación se suman outros cambios no xenoma da célula que bloquean a apoptose ou suicidio celular, e permítenlle pasar desapercibida para o sistema inmunitario, xurdirá un cancro.
Un dos oncoxenes que se atopa frecuentemente mutado en varios tumores, incluíndo o cancro de pulmón, colorrectal ou de páncreas, é o KRAS (abreviación de oncoxene homólogo ao virus Kirsten de sarcoma de rata).
Obxectivo prioritario desde hai 40 anos
A proteína codificada por este xene forma parte da familia das oncoproteínas RAS (HRAS, NRAS e KRAS). Das tres, KRAS é a que se atopa mutada de forma máis frecuente no cancro: está presente en aproximadamente 1 de cada 4 pacientes. Por este motivo foi un dos principais obxectivos terapéuticos na loita contra esta enfermidade desde o seu descubrimento en 1982.
As mutacións na proteína KRAS concéntranse nunha das súas moléculas constituíntes, o aminoácido 12 —aínda que tamén pode darse no 13 e o 61—, e desencadean a activación permanente da proteína. Como consecuencia, actívanse máis de 10 caídas de sinalización implicadas na proliferación tumoral e a metástase.
Desde o seu achado estudáronse múltiples estratexias para tentar bloquear a actividade de KRAS mutada, pero facelo de forma directa mostrou unha gran complexidade, tanto polas propias características da proteína como pola elevada toxicidade xerada polos fármacos. Por iso, a aprobación de inhibidores de KRAS como tratamentos fíxose esperar catro décadas.
Por fin chegan os primeiros fármacos
En maio de 2021, o primeiro inhibidor de KRAS recibía a aprobación da Administración de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA). Actúa especificamente fronte á mutación KRASG12C para o tratamento do cancro de pulmón e leva o nome comercial de Sotorasib (AMG510). Meses máis tarde, en xaneiro de 2022, a Axencia Europea de Medicamentos (EMA) daba tamén o seu visto e prace ao Sotorasib.
Ademais, a FDA está a avaliar a aprobación doutro inhibidor fronte á mesma mutación, o Adagrasib (MRTX 849), que podería ser comercializado en breve.
A mutación G12C (que consiste no cambio do aminoácido glicina na posición 12 por unha cisteína) é a máis frecuente nos pacientes de cancro de pulmón non microcítico con KRAS mutado, que representan aproximadamente o 13% do total de pacientes con este tipo de cancro. Tamén está presente nalgúns enfermos con cancro colorrectal e de páncreas, aínda que nunha porcentaxe moita menor.
Na actualidade existen máis dun centenar de ensaios clínicos en pacientes con cancro de pulmón e colorrectal para probar fármacos que bloqueen KRAS ou as proteínas relacionadas coa súa actividade. Unha das dianas relevantes para frear o efecto desta oncoproteína é o receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR), que é o mitóxeno responsable da activación de KRAS. Ou dito doutro xeito, o sinal que acende a proteína.
Dianas alternativas
A pesar de que a proteína KRAS mutada foi un obxectivo difícil desde o punto de vista farmacolóxico —e mesmo considerada inaccesible durante varias décadas—, proteínas relacionadas coa súa activación foron obxecto de numerosos estudos como dianas alternativas e máis alcanzables. Ditos traballos permitiron ampliar o arsenal de fármacos experimentais para inhibir esta oncoproteína tan letal e os seus colaboradores, como se mostra na figura.
- Inhibidores de proteínas implicadas na activación de KRAS. SHP2 é unha fosfatasa (un tipo de enzima) coñecida por promover a supervivencia das células tumorais. Aínda que os inhibidores desenvolvidos fronte a esta molécula mostraron unha eficacia limitada como tratamento único, a súa combinación con terapias dirixidas a outras proteínas permitiu mellorar a súa efectividade. Outra molécula obxecto de estudo é SOS1, que ten un papel fundamental na activación de KRAS. A súa inhibición diminuiría a actividade da proteína e favorecería a remisión do crecemento tumoral.
- Inhibidores de proteínas activadas por KRAS. KRAS activa vías de sinalización celular que permiten ás células tumorais sobrevivir, proliferar e invadir outros tecidos (metástases). O bloqueo desas vías mediante a inhibición dalgunha das proteínas implicadas —como ERK ou mTOR— poderían permitir o control da actividade protumoral de KRAS.
Noutras palabras, se atacamos os directores ou os mensaxeiros de KRAS poderiamos anular o seu efecto. Pero, do mesmo xeito que nas películas de acción, cando o protagonista tenta desactivar unha bomba, hai que ter coidado co cable que se vai cortar. Bloquear as proteínas que participan na sinalización de KRAS pode ter efectos secundarios importantes, xa que estas proteínas son relevantes tamén noutros procesos fisiolóxicos.
A loita continúa
O principal reto actual é mellorar a eficacia dos inhibidores xa desenvolvidos. A combinación entre eles, ou con diferentes fármacos antitumorais, podería axudar non só a deseñar terapias máis eficientes, senón tamén a evitar a resistencia farmacolóxica que se produce cando se usa un único axente terapéutico.
Outro desafío fundamental é buscar novos inhibidores que permitan silenciar KRAS, independentemente da súa mutación concreta. Unha das estratexias terapéuticas máis prometedoras é a inmunoterapia, é dicir, o uso do propio sistema inmunitario do paciente para atacar ás células tumorais que porten unha ou varias mutacións.
É o caso das vacinas, nas que tamén traballamos no noso grupo de investigación, ou a terapia de células T (CART), ou sexa, glóbulos brancos do paciente reprogramados para atacar selectivamente as células malignas.
E finalmente, a terapia xénica mediante tecnoloxía CRISPR/Cas9, dirixida a silenciar ou reparar o xene mutado, tamén podería poñer contra as cordas esta oncoproteína tan esquiva.
O desenvolvemento de fármacos efectivos para bloquear KRAS e as vías de sinalización relacionadas suporá un fito moi importante no tratamento de numerosos tumores. Mesmo podería curar algúns cancros que actualmente teñen un mal prognóstico, como o de páncreas.
*Rosana Simón Vázquez é doutora en Bioquímica e Bioloxía Molecular, así como investigadora en Nanomedicina e Inmunoloxía da Universidade de Vigo. Lara Diego González é investigadora de apoio á investigación do Grupo de Transplante e Autoinmunidade do Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Cláusula de divulgación: As persoas asinantes non son asalariadas, nin consultoras, nin posúen accións, nin reciben financiamento de ningunha compañía ou organización que poida obter beneficio deste artigo, e declararon carecer de vínculos relevantes máis alá do cargo académico citado anteriormente.
