Descobren desde Santiago unha vía clave implicada no xigantismo

A hipófise ten o tamaño dun chícharo, e está no centro da cabeza, protexida por ósos e un bo número de tecidos. A pesar do seu pequeno tamaño, é un elo clave para a relación entre os sistemas endócrinos e nervioso central, xa que produce diversos tipos de células e hormonas esenciais para o equilibrio e regulación das tarefas que desenvolve o organismo humano. Entre outras substancias, aquí segrégase a hormona do crecemento (GH), que pode estar implicada no desenvolvemento dalgunhas patoloxías. Unha delas é o xigantismo, provocado pola secreción excesiva da GH desde a nenez. Cando xorde despois da puberdade, é acromegalia, que induce un crecemento descontrolado dos órganos.  As dúas enfermidades maniféstanse pola aparición dun tumor benigno, coñecido como adenoma, na hipófise, e ocasionan diversos problemas de saúde que acurtan a esperanza de vida das persoas afectadas.

Nun artigo publicado recentemente na revista Oncogene, o equipo Neoplasia e diferenciación endócrina do CiMUS da USC, dirixido por Clara Álvarez, demostra que a alteración dunha interacción xenética, denominada RET-AIP, que ata o de agora se cría inexistente; provoca a a aparición do tumor na hipófese que produce de forma exacerbada a hormona do crecemento e, por tanto, a aparición do xigantismo.

Publicidade

O traballo, realizado en colaboración co equipo de Márta Korbonits da Universidade Queen Mary de Londres comeza a activar novas e esperanzadoras vías para detectar de forma precoz o xigantismo e mellorar o tratamento. O equipo do CiMUS reúne tamén expertos clínicos do CHUS, dirixidos polo endocrinólogo Ignacio Bernabeu, o neurocirurxián Arturo Serramito.

O achado dunha interacción descoñecida

Segundo explica Clara Álvarez, primeira autora do traballo, ninguén conseguía explicar como os pacientes tendo mutado AIP en todo o corpo, desenvolvían un tumor exclusivamente na kipófise. Fai oito anos, nun encontro nun congreso internacional, Álvarez, experta no estudo de tumores endócrinos e no receptor RET, contactou con Korbonits, unha  endocrinóloga clínica experta mundial en xigantismo familiar debido a mutacións herdadas do xene AIP, que reciben o nome de pacientes FIPA.

“A novidade extraordinariamente importante do noso traballo é que, mentres estudos previos demostraran que a interacción entre RET e AIP tiña unha relevancia funcional nula, o noso estudo evidencia o contrario: que a súa interacción é tan importante que cando se altera, aparece o adenoma”, explica a investigadora principal do CiMUS.

A interacción atopada ” é tan importante que cando se altera, aparece o adenoma”, o tumor na hipófise que desencadea xigantismo

Así, “puidemos ver que nas persoas normais existe un sistema de control perfectamente equilibrado entre morte celular ou supervivencia na hipófise polo que medramos o suficiente, pero paramos de crecer”. Porén, poden producirse alteracións, como a que aparece nos pacientes FIPA: “Bloquéase a interacción RET-AIP e non hai morte celular, o que fai que cada vez haxa máis células na hipófise medrando sen parar. Este coñecemento abre unha xanela de posibilidades diagnósticas e terapéuticas posteriores”, engade.

Así, o traballo analiza o papel das células somatotropas da hipófise, que son as que producen a hormona de crecemento durante toda a nosa vida, contribúen a aproximadamente o 50% da glándula e teñen na súa superficie o receptor RET. “As nosas análises explican o mecanismo específico de AIP nesta célula somatotropa. A sinalización RET proporciona tecido e mecanismo tumoroxénico específico para as somatropas relacionadas coa proteína AIP, que se expresa en todo o organismo e da que existe, hoxe en día, pouco coñecemento científico sobre a súa función na hipófise”, apunta a primeira autora da publicación, Ángela R. García-Rendueles.

Nos pacientes FIPA, os tumores derivados de somatotropas por mutación do xene AIP producen un exceso de GH que conduce ao xigantismo ou acromegalia. O exceso de GH e a súa hormona diana IGF-1 provoca  crecemento excesivo dos órganos, deformación ósea e articular, hipertensión, diabetes e unha redución significativa da esperanza de vida se non se trata.

O estudo amosa, ademais, outros achado como a diferenza de xénero no fenotipo dos animais de experimentación. Así, as ratas femias teñen menos xigantismo (como ocorre nos humanos) que as ratas machos. O estudo é tamén novidoso porque non é necesario xerar unha liña de rato xeneticamente modificada por cada variante xenética humana a estudar, en relación coa  hipófise. Cun bo deseño pódese realizar unha análise funcional in vivo relevante de moitas variantes de xenes que afectan a pacientes utilizando viroxenómica en modelos normais.

Tratamento máis precoz

As persoas con xigantismo ou acromegalia catalogados como pacientes FIPA teñen unha vida curta. Ata a data, a comunidade médica puido diagnosticar e tratar tumores hipofisarios con éxito, pero cando a causa é FIPA, o tratamento vólvese moi complexo (tumores demasiado grandes, demasiado estendidos ao redor da hipófise, que volven aparecer a pesar da cirurxía, etc.).

O estudo agora publicado podería cambiar o curso desta enfermidade. Os  endocrinólogos clínicos de todo o mundo estaban desconcertados coas variantes xenéticas do xene AIP, e como asesorar ás familias  FIPA. Ao non saberse o mecanismo causante do tumor hipofisario non se podían predicir nin diferenciar ben as variantes xenéticas que causarían FIPA nos seus fillos daquelas que non eran patoxénicas e non ían xerar os tumores e o conseguinte xigantismo. Este traballo soluciona o problema, xa que só as variantes  patogénicas interferen co receptor  RET e causan tumores en modelos animais. Xa se pode asesorar con confianza sobre o efecto tumoral dunha variante AIP.  Conseguir que os pacientes con xigantismo teñan unha terapia que lles permita ter unha esperanza de vida normal é o próximo reto.

Referencia: RET signalling provides tumorigenic mechanism and tissue specificity for AIP-related somatotrophinomas (Publicado en Oncogene).