Investigadores do CSIC acaban de demostrar a eficacia dun novo medicamento nun contexto de adenocarcinoma pulmonar resistente a un tratamento previo. Dous estudos, publicados en Nature Communications e Cell Reports Medicine, revelaron mecanismos celulares de KRAS G12C e BRAF V600E, dúas variacións de adenocarcinoma.
O equipo científico, liderado polo investigador do CSIC no Centro de Investigación do Cancro (CIC-CSIC-USAL) David Santamaría, comprobou a eficacia dunha terapia dirixida en proceso de avaliación clínica sobre KRAS G12C, a mutación oncoxénica causante dunha cuarta parte de todos os casos de adenocarcinoma de pulmón. Ademais, abriu unha vía terapéutica para evitar a resistencia de tumores BRAF V600E que, por tratarse dunha mutación menos común, foi menos estudada.
Nas últimas décadas, grazas a un maior coñecemento xenómico e molecular do cancro, deseñáronse novas terapias dirixidas, que se adaptan ás características concretas do tumor de cada paciente dunha maneira máis eficaz e con menos exposición a efectos tóxicos secundarios. Con todo, a pesar de que estas terapias, tamén coñecidas como medicina de precisión, demostraron o seu potencial, algúns tumores acaban desenvolvendo insensibilidade ao tratamento. É por iso que os equipos científicos centraron os seus esforzos en entender os mecanismos celulares causantes desta resistencia terapéutica e en rastrexar novas posibilidades farmacolóxicas.
Novas abordaxes farmacolóxicas en cancro de pulmón
Os primeiros medicamentos específicos contra a mutación KRAS G12C aprobáronse en 2021 para o seu uso clínico e, desde entón, diversos estudos describiron alteracións tumorais que poderían explicar a resistencia aos mesmos nun 50% dos pacientes. O equipo de David Santamaría accedeu a mostras tumorais tanto previas ao tratamento, como durante o progreso da enfermidade para comparalas.
Os investigadores identificaron mecanismos de adaptación que permiten a reactivación de KRAS G12C e convérteno en resistente á terapia. “Por unha banda, atopamos evidencias que indican que estes mecanismos adaptativos son relativamente frecuentes e poderían ser a base molecular dunha parte considerable dos tumores resistentes sen causa identificada ata a data. Por outro, demostramos no mesmo estudo que un novo medicamento dirixido contra KRASG12C, actualmente en proceso temperán de avaliación clínica, é efectivo e suprime a progresión tumoral causada por estes trastornos adaptativos que xeran resistencia”, explica Santamaría.
Outros estudos
Nun estudo paralelo, o equipo científico investigou tamén os mecanismos que inducen a resistencia a fármacos dirixidos contra BRAF V600E, unha mutación xenética causante do 4% dos adenocarcinomas pulmonares e cuxos mecanismos de resistencia á medicación foron moito menos estudados.
“Identificamos que, nas etapas iniciais de resistencia ao tratamento, os tumores BRAF V600E sofren un elevado estrés oxidativo que impide a progresión do tumor, pero a actividade dun encima alivia esta oxidación, o que permite a supervivencia tumoral e o desenvolvemento eventual de resistencia farmacolóxica”, expón Santamaría. “Empregando modelos animais, probamos que fármacos inhibidores desta encima elevan o estrés oxidativo ata limiares letais que impiden a progresión tumoral e que retardan, en gran medida, a evolución dos tumores resistentes”, engade.
A dificultade na resistencia a medicación de ambas mutacións, indica o investigador, radica en determinar o momento preciso e idóneo no que os pacientes obterían un maior beneficio ao implementar un cambio de tratamento. Estudos actualmente en curso están centrados en atopar biomarcadores que poidan guiar nun futuro os oncólogos clínicos. Os dous estudos contaron con financiamento do Ministerio de Ciencia e Innovación e da Fundación Científica da Asociación Española Contra o Cancro.
