Únete á nosa canle de Whatsapp
Un traballo do Centro de Investigación do Cancro (CIC-CSIC-US) e o Centro Nacional de Investigacións Oncolóxicas (CNIO) revela os mecanismos polos que os pacientes de cancro de pulmón desenvolven resistencias ao medicamento Sotorasib, o primeiro inhibidor aprobado contra o oncoxene KRAS. O estudo, no que colaboraron o grupo de Matthias Drosten, investigador do CICANCER, e o grupo de Oncoloxía Experimental do CNIO que dirixe Mariano Barbacid, demostra ademais que, se se puidese inhibir completamente o oncoxene KRAS mediante fármacos máis potentes ou mediante degradadores, poderíanse eliminar as resistencias observadas na clínica. A investigación publícase na revista Journal of Clinical Investigation.
Segundo cifras recentes publicadas pola Sociedade Española de Oncoloxía Médica (SEOM), en 2023 diagnosticaranse máis de 30.000 casos novos do cancro de pulmón, o que o converte no segundo tipo de cancro máis frecuente en España. Ademais da súa alta prevalencia, a súa taxa de supervivencia a cinco anos é unha das máis baixas de todos os cancros. É o cancro con maior mortalidade, en 2021 causou máis de 22.000 mortes.
A maioría dos pacientes desenvolven rapidamente resistencia e o tratamento deixa de ser efectivo
Un dos grandes avances das últimas décadas na investigación do cancro foi o desenvolvemento de terapias personalizadas, que se dirixen á bioloxía específica de cada tipo de tumor. O seu éxito débese a que actúan sobre xenes e proteínas específicas implicadas no crecemento e a supervivencia das células canceríxenas. Tendo en conta que unha cuarta parte dos cancros de pulmón teñen mutado o xene KRAS, as terapias personalizadas fronte a este xene suporían un gran avance no tratamento dos pacientes con cancro de pulmón. De feito, en 2021 foi aprobado en Estados Unidos o primeiro fármaco personalizado (Sotorasib), dirixido á mutación de KRAS máis frecuente no cancro de pulmón, que é consecuencia directa do tabaquismo. Especificamente, Sotorasib inhibe a isoforma mutante KRASG12C. Con todo, existe un problema, a maioría dos pacientes de cancro de pulmón desenvolven rapidamente resistencia ao fármaco e o tratamento deixa de ser efectivo.
O grupo dirixido por Drosten estuda como xorde a resistencia a Sotorasib para previla desenvolvendo estratexias melloradas. Para iso utiliza modelos de ratos modificados xeneticamente, con mutacións activadoras en KRAS e outros xenes mutados, e desenvolve tumores agresivos similares aos humanos. “Vimos que unha das mellores estratexias para tratar estes tumores é inhibir KRAS. Constatamos a regresión do tumor e a curación en todos os casos cando se elimina por completo o xene KRAS mutado”, destaca o científico do CSIC.
“Esta investigación pode axudar a identificar novas formas de tratamento adaptadas para cada paciente”
MARINA SALMÓN, investigadora do CNIO
Por outra banda, demostrouse que a resistencia se produce porque os tumores poden adaptarse rapidamente á presenza do inhibidor. E como resposta ao tratamento, as células tumorais de pulmón aumentan as copias do xene KRAS. Ademais, detectouse neste estudo unha segunda causa que explica a resistencia ao fármaco e a diminución da súa actividade: actívanse programas transcripcionais (que permiten a conversión do ADN en ARN) que aumentan a modificación química dos fármacos. “Estes mecanismos estudados no rato tamén están presentes nalgúns tumores humanos. Por tanto, os resultados desta investigación poden axudar a identificar novas formas de tratamento adaptadas para cada paciente”, sinala Marina Salmón, primeira autora do traballo e investigadora do CNIO.
Unha porta ao deseño de novos tratamentos personalizados
Mediante esta investigación ábrese a porta ao deseño de novos tratamentos personalizados baseados en dúas evidencias. Por unha banda, constatouse que as células tumorais con amplificacións xénicas perden a súa aptitude cando deixan de estar expostas ao inhibidor, o que podería axudar a definir novas pautas de tratamento. Doutra banda, pódense dirixir outros fármacos a outras moléculas, como as proteínas NF-kB e STAT3, tamén identificadas neste estudo como posibles mediadores da resistencia en células tumorais de pulmón. No caso de que se detecte resistencia a través de NF-kB e STAT3, é probable que os inhibidores contra estas moléculas sexan eficaces para reverter a resistencia.
Ao identificarse unha gran variedade de mecanismos de resistencia, aqueles pacientes con cancro de pulmón que teñan a mutación de KRAS e que non respondan os tratamentos deberán someterse a unha análise persoal para detectar que tipo de resistencia desenvolveron as células e poder adaptar o tratamento. Outro reto que se desprende dos resultados desta investigación, e que axudaría a aumentar a supervivencia en cancro de pulmón, baséase en poder desenvolver unha terapia similar á eliminación completa do oncoxene KRAS das células canceríxenas.
En definitiva, sinala Drosten, “esta investigación debería animar a outros investigadores e á industria farmacéutica a seguir desenvolvendo novas terapias dirixidas contra KRAS”.
