Ángel Carracedo, no laboratorio de Xenómica situado no Complexo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS).
Ángel Carracedo, no laboratorio de Xenómica. / Anxo Iglesias

A imparable revolución da medicina personalizada

Ángel Carracedo, profesor de Medicina Legal. Foto: Anxo Iglesias.
Ángel Carracedo, profesor de Medicina Legal. Foto: Anxo Iglesias.

Aínda que o concepto de medicina personalizada non é novo en Medicina a actualidade do tema parte da industria farmacéutica e está motivado en gran medida pola dificultade de incrementar a eficacia terapéutica dos fármacos, o que, neste momento, constitúe o maior hándicap para o seu desenvolvemento. E este problema é en gran parte debido á heteroxeneidade da enfermidade. Isto é, que cada unha das enfermidades son en realidade moitas con causas diversas.

Non só a enfermidade común é heteroxénea, o é tamén a enfermidade mendeliana na que xa vai sendo raro un síndrome no que non se atopen mutacións en diversos xenes. A retinose pigmentaria, o albinismo, ou a miocardiopatía hipertrófica familiar, por exemplo, aínda con fenotipos aparentemente ben definidos, poden ser producidos por mutacións en xenes moi diversos, polo que as súas causas íntimas son moi diversas.

“Necesitamos pois biomarcadores para estratificar a enfermidade en subgrupos, e aumentar a eficacia dos tratamentos”

Pero non temos un problema unicamente ca eficacia, senón ca seguridade. Os efectos adversos a medicamentos representan unha causa moi frecuente de mortalidade e morbilidade e supoñen un gasto sanitario considerable.
Necesitamos pois biomarcadores para estratificar a enfermidade en subgrupos nos que a eficacia dos tratamentos aumente e cos que identificar os pacientes que poden sufrir efectos adversos e, no seu caso, dar doses máis precisas.

Nin a estratificación da enfermidade nin a procura de biomarcadores de resposta son unha novidade en Medicina, e intentouse a miúdo subdividir a enfermidade por signos e síntomas para un mellor manexo terapéutico. Do mesmo xeito, o descubrimento de variantes xenéticas que condicionan efectos secundarios de medicamentos coñécense desde fai tempo e o termo farmacoxenética, foi usado por primeira vez no ano 1959 por Friederich Vogel, quen a definiu como a «variación hereditaria de importancia clínica na resposta aos fármacos». O mesmo Vogel, xunto co americano Motulsky, sentaron as bases teóricas desa nova disciplina e pouco tempo despois, en 1962, Werner Kalow sentou as bases da farmacoxenética como ciencia coa súa monografía «Pharmacogenetics: Heredity and Response to Drugs».

A gran revolución veu da man do Proxecto Xenoma Humano

Pero a gran revolución veu da man do proxecto Xenoma Humano. O descubrimento masivo de SNPs (polimorfismos nucleotídicos simples), o proxecto HapMap e o desenvolvemento de técnicas de xenotipado e de análises de expresión posibilitaron que se atopasen numerosos exemplos de xenes relacionados coa resposta a fármacos.

Introduciuse entón o término farmacoxenómica para explicar a procura de novos biomarcadores de resposta a fármacos con ferramentas xenómicas e polo tanto a xeración dunha nova categoría de medicamentos xa personalizados para subgrupos de individuos.

A introdución máis recente do término de Medicina personalizada fai referencia á necesidade de integrar outros biomarcadores e non só xenómicos senón de calquera tipo (imaxe, microbioma, metaboloma) de forma conxunta e o máis moderno e controvertido termo de medicina de precisión para indicar que se trata de identificar subgrupos e non de individualizar por completo a terapia.

O uso de biomarcadores para medicina personalizada ten tres fases ben diferenciadas: descubrimento, validación regulatoria e traslación.

Ángel Carracedo

A maioría dos biomarcadores que posuímos na actualidade proveñen da xenómica, e comprenden tanto variantes no ADN, como marcadores a nivel de ARN e máis recentemente marcadores epixenéticos. Poden ser tanto en liña xerminal como en somática, e afectar tanto á farmacocinética como á farmacodinámica dos fármacos.

A nivel xerminal, os avances no descubrimento de biomarcadores xenómicos para estratificación da enfermidade e resposta ao tratamento producíronse grazas á secuenciación de nova xeración, especialmente para aquelas enfermidades ou mendelianas ou cunha heredabilidad moi elevada como é o caso dalgúns trastornos do neurodesarrollo como os trastornos do espectro autista. As expectativas do IRDiRC son que en 10 anos haberá tratamento para unhas mil cincocentas enfermidades raras, que pasarán a representar dunha proporción insignificante do gasto sanitario a máis do 5%, o que abre o outro debate da medicina personalizada que é a súa sostenibilidade para os sistemas públicos de saúde.

Na enfermidade común, os grandes avances foron producidos polos estudos masivos de asociación de xenomas completos (GWAS) e a organización de grandes consorcios nacionais e internacionais. Estes estudos en España víronse facilitados pola creación do Centro Nacional de Genotipado no ano 2002.

En mutación somática en cancro, a secuenciación de nova xeración que permite non só unha análise de mutacións, senón de ARN e metilación e os grandes consorcios internacionais foron clave para que sexa sen dúbida o campo onde máis avances realizáronse en Medicina personalizada nos últimos anos.

A integración de datos (xenómica, imaxe, microbioma e outros) e a bioinformática e bioloxía de sistemas están xa sendo clave neste nova fase de identificación de grupos de biomarcadores e a súa interacción.

A seguinte etapa despois do descubrimento é a validación. Para que un biomarcador teña validez esíxese validez fundacional e validez na aplicación. Nin a experiencia, nin as boas prácticas profesionais incluíndo a certificación, acreditación, ou a existencia de protocolos estandarizados poden substituír a necesidade de validez fundacional dun método, e son as axencias reguladoras, no noso caso a Axencia Europa do Medicamento (EMA), a través do seu grupo de traballo de Farmacoxenómica, a que a teñen que determinar.

A traslación dos biomarcadores descubertos e validados é outro dos grandes retos. Os estudos de custo-eficacia son importantes para os sistemas de saúde, hospitais ou clínicas pero son independentes respecto da validación e aprobación de biomarcadores.

Unha aplicación correcta na clínica do que xa está validado por axencias supoñería un aforro moi importante

Só unha aplicación correcta na clínica do que xa está validado e aprobado por axencias supoñería unha disminución moi importante do gasto sanitario. Neste reto hai dous puntos craves: a educación dos profesionais neste campo o que inclúe a formación continuada, e a organización da análise de biomarcadores a nivel hospitalario, autonómico e nacional, con criterios de equidade e eficacia, e en laboratorios e con métodos nos que a validez na aplicación estea garantida.

Un punto non menor é que a integración de biomarcadores vai ser, progresivamente, máis complexa o que vai requirir o uso de sistemas expertos e modelos probabilísticos que tamén terán que ser validados e aprobados.

A Medicina personalizada ou de precisión é un camiño xa trazado e sen retorno da medicina moderna, que xa é unha realidade (ata o 30% dos fármacos teñen indicacións farmacoxenéticas en ficha técnica), e que implica o uso de biomarcadores de estratificación da enfermidade e de resposta a fármacos. Sen dúbida mellorará a saúde dos pacientes, pero suscita na actualidade retos importantes tanto a nivel de investigación, como a nivel de validación e sobre todo a nivel de traslación á práctica clínica que debemos de afrontar coa maior celeridade.

Referencias

Kalow W. Pharmacogenetics: Heredity and Response to Drugs. Philadelphia: W.B. Saunders Co. 1962.
Motulsky AG. Drug reactions, enzymes and biochemical genetics. JAMA. 1957; 165: 835-7.
Vogel F. Moderne probleme der humangenetik. Ergeb Inn Med Kinderheilkd. 1959;12: 52-125.

1 comentario

  1. Que suerte tener en Galicia una eminencia como este doctor mi mas sincera admiración a su persona admnegada humana y maravillosa

DEIXAR UNHA RESPOSTA

Please enter your comment!
POLÍTICA DE COMENTARIOS:

GCiencia non publicará comentarios ofensivos, que non sexan respectuosos ou que conteñan expresións discriminatorias, difamatorias ou contrarias á lexislación vixente.

GCiencia no publicará comentarios ofensivos, que no sean respetuosos o que contentan expresiones discriminatorias, difamatorias o contrarias a la ley existente.

Please enter your name here

Este sitio emprega Akismet para reducir o spam. Aprende como se procesan os datos dos teus comentarios.