Únete á nosa canle de Whatsapp
O microambiente que rodea os tumores no cancro de mama HER2+ protéxeos e facilita a xeración de resistencia ao tratamento máis utilizado contra el, o fármaco trastuzumab, un anticorpo monoclonal. E neste proceso, un tipo concreto de células deste microambiente, os fibroblastos, ten un papel determinante. Estas células teñen a capacidade de bloquear ao sistema inmunitario e así o tumor queda protexido. Atopar unha vía para superalo potencia a capacidade do tratamento para eliminar as células tumorales.
En concreto, a presenza de fibroblastos activados por TGF-beta, que expresan unha molécula chamada FAP, é o que protexe da acción das células inmunitarias ao tumor. O trastuzumab ten a capacidade de atacar as células cancerosas que mostran niveis altos da proteína HER2, e cando se une ao cancro, activa unha forte resposta inmunitaria que contribúe de maneira moi importante á súa eficacia contra o tumor.
A pesar diso, en moitos tumores, o sistema inmunitario non é capaz de travesar o microambiente que rodea ao tumor e eliminalo. Desta maneira, xérase resistencia ao tratamento e increméntase a capacidade deste tipo de cancro de eludir ao fármaco e volver proliferar. Un mecanismo que puideron descubrir o equipo de investigadores do IMIM-Hospital do Mar e do CIBER do Cancro (CIBERONC), nun estudo que publicou a revista Nature Communications.
Validaron os resultados con tres cohortes de pacientes, con máis de 120 mostras. En todas comprobouse como os niveis de activación dos fibroblastos teñen unha relación directa coa capacidade do sistema inmunitario de actuar sobre o tumor
O traballo tamén identificou unha vía para superar esta capacidade do tumor de protexerse e de abrir a porta ao sistema inmunitario para actuar sobre as células tumorales. Mediante un modelo ex vivo, é dicir, un modelo que permite traballar con células vivas dos pacientes con cancro de mama, os autores do estudo comprobaron como marcando con inmunoterapia a molécula FAP que expresan os fibroblastos, pódese reverter a súa capacidade para evitar o acceso das células inmunitarias.
Modelo aplicable a outro tipo de tumores
“Cando a un tumor recreado ex vivo que contén este microambiente resistente ao tratamento, en contacto con células inmunitarias, engádeselle esta molécula, FAP-IL2v, devólvese a efectividade ao trastuzumab” explica Alexandre Calon, autor principal da investigación e responsable do Laboratorio de Investigación Traslacional en Microambiente Tumoral do IMIM-Hospital do Mar. Hai que destacar que o modelo que se xerou utiliza células humanas e tamén é aplicable a outros tipos de tumores.
O estudo validou os resultados con tres cohortes de pacientes, con máis de 120 mostras. En todas elas púidose comprobar como os niveis de activación dos fibroblastos teñen unha relación directa coa capacidade do sistema inmunitario de actuar sobre o tumor. A niveis máis altos, máis dificultade para acceder e eliminar as células tumorales a pesar da acción do trastuzumab.
Calon destacou que isto permite seleccionar mellor aos pacientes que se beneficiarán do tratamento con FAP-IL2v dirixido a desactivar a acción do microambiente tumoral. “Se filtramos aos pacientes baseándonos nestas características, podemos illar unha poboación de pacientes resistentes ao tratamento que se poden tratar con esta molécula e restablecer a efectividade do tratamento contra o cancro de mama”, engade.
Nestes momentos xa existen fármacos que se poden utilizar para conseguir este efecto, “a pesar de que aínda haberá que levar a cabo máis estudos para avaliar a súa aplicación en pacientes“, como indica Joan Albanell, xefe do Servizo de Oncoloxía do Hospital do Mar, director do Programa de Investigación en Cancro do IMIM-Hospital do Mar e coautor do estudo.
O estudo identifica os tumores nos cales a resistencia á terapia anti-HER2 é causada principalmente por un tipo de fibroblastos e non por outras causas
Joan Albanell, coautor do traballo
Segundo Albanell, “o estudo identifica os tumores nos cales a resistencia á terapia anti-HER2 é causada principalmente por un tipo de fibroblastos e non por outras causas. Este importante descubrimento tería que servir para deseñar ensaios clínicos con medicamentos que superen esta resistencia só para aqueles pacientes en que esta resistencia está operativa. É cara a onde temos que ir na oncoloxía de precisión”.
O traballo contou coa colaboración de investigadores do Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) e do Instituto de Bioengeniería de Cataluña (IBEC), así como do Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA de Valencia e co apoio da Fundación Privada Cellex, do Instituto de Saúde Carlos III e a Asociación Española contra o Cancro.
Referencia:
Rivas, E.I., Linares, J., et al. “Targeted immunotherapy against distinct cancer-associated fibroblasts overcomes treatment resistance in refractory HER2+ breast tumors”. Nat Commun (2022).
