As bacterias levan a cabo moitas funcións que son clave para a súa supervivencia, como a produción da enerxía que necesitan, a replicación do ADN e a división celular para reproducirse, ou a síntese da membrana celular para protexerse e interactuar coa contorna, entre outras.
En todos estes procesos interveñen complexos que requiren unha acción coordinada dun conxunto de proteínas que son esenciais: sen elas os procesos non se desenvolven e a bacteria morre. Por iso, coñecer en detalle como se regulan estes procesos básicos, que proteínas interveñen neles e como interactúan é fundamental para comprender os mecanismos de crecemento, reprodución e supervivencia das bacterias.
As técnicas experimentais utilizadas ata o de agora permitiron identificar millóns de interaccións entre proteínas e miles de estruturas destas, pero son datos en bruto que dan un número moi grande de falsos positivos, de interaccións que, en realidade, non teñen ningún valor.
Cos modelos de intelixencia artificial (IA) desenvoltos recentemente, como AlphaFold2, puidéronse obter estruturas de proteínas cunha precisión similar aos métodos experimentais, diferenciando entre interaccións xenuínas entre proteínas e interaccións falsas.
Así, investigadores do departamento de Bioquímica e de Bioloxía Molecular da Universidade Autónoma de Barcelona (UAB) empregaron AlphaFold2 para predicir o conxunto de interaccións entre proteínas que son principais para a supervivencia das bacterias, un total de 1.402 posibles interaccións que conforman o mapa máis completo do que se chama interactoma esencial das bacterias.
Todas estas interaccións amplían os coñecementos sobre os mecanismos de acción que necesitan as bacterias para sobrevivir e permiten identificar que interaccións entre proteínas poden ser dianas para o desenvolvemento de novos antibióticos.
“Conseguimos un mapa no que se recollen todas as interaccións fundamentais para que as bacterias poidan vivir e multiplicarse. E caracterizámolas estruturalmente a través de novas ferramentas de IA, concretamente AlphaFold”, explica Marc Torrent, director da investigación publicada recentemente na revista eLife.
“Cremos que estas estruturas son un referente para o desenvolvemento de novos antibióticos, xa que as moléculas que poidan inhibir estas interaccións comportaríanse como antibióticos con mecanismos de acción insólitos”, engade.
Gran poder de predición
Na actividade das bacterias interveñen entre 4.000 e 5.000 proteínas. Este conxunto é o que se chama proteoma das bacterias, dando lugar a un interactoma que podería chegar a contar con 20 millóns de interaccións posibles.
Con todo, estímase que as interaccións que teñen lugar nunha especie, por exemplo, na Escherichia coli, limítanse a unhas 12.000. E non todas estas interaccións son esenciais para a supervivencia da bacteria.
Para distinguir as interaccións esenciais, os investigadores consideraron só aquelas nas que as dúas proteínas que interaccionan para formar o complexo están presentes en, polo menos, dúas especies de bacterias distintas. Con estes filtros e a axuda do modelo de IA, os investigadores obtiveron un conxunto de 1.402 interaccións esenciais entre proteínas.
Para poñer a proba a fiabilidade de AlphaFold2, o equipo comparou as súas predicións con 140 interaccións entre proteínas que se obtiveron experimentalmente con anterioridade.
O resultado foi un poder de predición que os autores cualifican de excelente, xa que 113 destas interaccións experimentais (o 81 %) foron preditas pola IA con moita precisión. Os investigadores consideran que moitos dos complexos de interacción entre proteínas que poden atoparse nas bases de datos experimentais poderían tratarse de falsos positivos.
Vía para obter novos antibióticos
Os expertos destacan o descubrimento, mediante este método, dun conxunto de interaccións entre proteínas que eran descoñecidas ata o de agora e que actúan en nove procesos esenciais distintos: a biosíntese de ácidos graxos na membrana celular, a síntese de lipopolisacáridos na membrana externa, o transporte de lípidos, o transporte de proteínas e de lipoproteínas da membrana externa, a división celular, o mantemento da forma alongada nos bacilos, a replicación do ADN para a reprodución da bacteria e a síntese da ubiquinona.
A comprensión detallada da estrutura dos novos complexos de proteínas descubertos achega novos coñecementos sobre os mecanismos moleculares que teñen lugar nestes procesos vitais para as bacterias e abren o camiño para a obtención de novos antibióticos.
