‘Minaría’ no corpo para atopar antibióticos: o revolucionario traballo de César de la Fuente

O cerco das superbacterias é cada vez máis voraz. Repítese decote que cara a 2050, a resistencia bacteriana aos antibióticos, e as infeccións que este proceso desencadeará, converterase nunha das principais causas de morte no planeta. É urxente e preciso atopar novos camiños que freen a evolución e adaptación destes patóxenos, e niso anda desde hai anos o recoñecido biotecnólogo coruñés César de la Fuente (1986), profesor e investigador na Universidade de Pennsylvania. Este xoves o seu equipo dá un novo paso cunha estratexia revolucionaria: a través dun algoritmo que realiza unha sorte de “minaría de datos” no proteoma humano, atoparon máis de 2.600 antibióticos peptídicos encriptados que están codificados en funcións biolóxicas non relacionadas co sistema inmunitario. O traballo públicao Nature Biomedical Engineering.

“O corpo humano é un tesouro de información, unha base de datos biolóxica. E usando as ferramentas axeitadas, podemos buscar respostas a algunhas preguntas moi desafiantes”, explica De la Fuente. Aclara o biotecnólogo coruñés que usan o termo “encriptados” porque os péptidos antimicrobianos (coñecidos como AMPs) que atoparon están “ocultos dentro de proteínas máis grandes, que parecen non ter conexión co sistema inmunitario, que é onde poderiamos esperar esta función”.

Publicidade

Using an algorithm we have discovered thousands of antibiotics encoded within the human body @natBME.
AI can help mine genomes and proteomes in the search for much-needed drugs.
Amazing work by all co-authors!#ArtificialIntelligence #antibiotic https://t.co/f6QlEfMTh3

— César de la Fuente (@delafuenteupenn) November 4, 2021

Un novo enfoque de busca baseado na IA

Estes AMPs son moléculas pequenas, naturais e producidas por case todos os organismos vivos. Por mor da súa capacidade para defender ao corpo das posibles infeccións, identificar novos AMPs abriu prometedoras liñas de investigación. Porén, existen limitacións neste aspecto desde as perspectivas máis tradicionais, baseadas na intuición e a experimentación química.

A liña de investigación que lidera nos últimos anos César de la Fuente pretende superar estas limitacións mediante a computación. “Aplicamos unha nova forma de usar a intelixencia artificial (IA) para descubrir antibióticos en lugares descoñecidos anteriormente. Que mellor lugar para comezar a procura que na nosa propia información biolóxica, na colección de xenes e proteínas que nos conforman?”, reflexiona o investigador galego.

Para comezar a procura, o grupo comezou analizando as características fisicoquímicas que comparten todos os AMPs: unha lonxitude de 8 a 50 aminoácidos, con carga positiva e partes hidrófobas e hidrófilas. Con estas premisas, é posible establecer unha procura mediante o deseño dun algoritmo que rastrexe o proteoma.

“Imaxina que queres atopar unha palabra específica nun enorme documento de Word, do tamaño dunha enciclopedia. Poderías usar simplemente a función de busca, establecer os parámetros para o texto e, rapidamente, o algortimo destacaría as áreas do documento que coinciden”, conta De la Fuente, que engade: “Ese é esencialmente o enfoque que tomamos ao buscar novos antibióticos. Sabiamos o tipo de moléculas que queriamos buscar e usamos o algoritmo para actuar como unha función de procura para encontralas en todo o corpo humano”.

Con este punto de partida, o algoritmo atopou no proteoma ata 43.000 péptidos que cumprían cos criterios, moitos dos cales estaban agrupados nunha nova rexión descoñecida. Posteriormente, filtráronse en función da súa aptitude, o que reduciu a listaxe a 2.603.

Validación

Para validar as propiedades antimicrobianas destes péptidos derivados do algoritmo, expuxéronse 55 deles a oito patóxenos distintos, entre os que estaban E. coli e outros que causan infeccións por estafilococos ou pneumonía. “Descubrimos que o 63,6% destes 55 péptidos encriptados mostraban actividade antimicrobiana”, sostén César de la Fuente. “Curiosamente, estes péptidos non só combateron a infección dalgunhas das bacterias máis daniñas do mundo, senón que tamén se dirixiron a organismos comensais do intestino e a pel que son beneficiosos para nós. Postulamos que isto podería ser indicativo dun papel modulador da microbiota que tamén poden posuír estes péptidos”.

O equipo tamén probou a capacidade dos péptidos para actuar de maneira sinérxica e descubriu que os cócteles de péptidos derivados da mesma área bioxeográfica dentro do corpo poderían potenciar a súa capacidade individual para combater a infección ata 100 veces.

O equipo demostrou a eficacia destes novos péptidos en modelos de ratos e expoñéndoos a diversos patóxenos

“É probable que este efecto sinérxico xa estea producíndose no corpo”, di De la Fuente. “Algúns dos péptidos descubertos polo noso algoritmo exhibiron unha actividade antimicrobiana a niveis que son fisiolóxicamente relevantes. Estas moléculas atópanse en todo o corpo, incluído el sistema inmunitario. Atopamos tamén algo sorprendente: os péptidos non só estaban codificados neste sistema, senón tamén no dixestivo, o circulatorio ou o nervioso, por exemplo, o que indica que o combate das infeccións causadas por organismos invasores pode precisar dun enfoque máis holístico do que se pensaba anteriormente“, resume.

O equipo tamén demostrou a eficacia dos novos AMPs en probas in vivo con ratos, disminuíndo a carga bacteriana en tres ordes de magnitude, á mesma altura ca os antibióticos e outros AMPs coñecidos. Ademais, non se produciron sinais de toxicidade.

“Debido a que estes péptidos encriptados teñen potencial para seren aplicados como antibióticos naturais, necesitamos entender como inflúen na mutación das bacterias para saber se promoverán resistencias”, reflexiona o científico galego. “O que atopamos foi que estas moléculas encriptadas atacan ás bacterias ao penetrar nas súas membranas externas, un orgánulo integral para a súa supervivencia. Esta permeabilidade da membrana más daniña requiriría unha gran cantidade de enerxía e múltiples xeracións de mutacións para crear resistencia nas bacterias, o que indica que estes péptidos novos son bos candidatos para converterse en antibióticos sostibles”, engade. “Este traballo destaca que cada organismo é un conxunto de datos de código ao que se pode aplicar a IA para atopar moléculas relevantes”, conclúe o investigador coruñés.

Baixo a dirección de César de la Fuente, tamén asinan o traballo os científicos posdoutorais do seu grupo Marcelo Torres e Marcelo Melo, xunto a Orlando Crescenzi e Eugenio Notomista da Universidade Federico II de Nápoles (Italia).

Referencia: Mining for encrypted peptide antibiotics in the human proteome (Publicado en Nature Biomedical Engineering).