La ciencia es más positiva en tanto tiene un efecto inmediato en el bienestar de la gente. Este es el caso de una investigación recientemente publicada que ahonda en el papel que juegan dos enzimas hepáticas en la asimilación del aripiprazol, un medicamento empleado para tratar enfermedades de salud mental como la esquizofrenia y el trastorno bipolar. El estudio, liderado por personal del Hospital Clínico Universitario de Santiago (CHUS), analizó como estas enzimas pueden acelerar o aminorar la actividad del fármaco y su interacción con otras medicaciones. Esto abre la puerta a un ajuste personalizado de la dosis para mejorar su efectividad en las personas que estén empleando aripiprazol.
El trabajo es el primero que analiza el efecto combinado de las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, involucradas en el metabolismo de los fármacos, en la variabilidad de las concentraciones de plasma del aripiprazol. Este es un fármaco que se inyecta en el glúteo o en el deltoides de forma mensual, de tal modo que libera su compuesto en un período de 28 días. Puesto que se emplea en el tratamiento de diferentes enfermedades, para el estudio se escogió una población de pacientes con distintas dolencias de salud mental, con predominio de personas con esquizofrenia y trastorno bipolar.
Cómo se metaboliza el aripiprazol
“Lo que consiguen estos fármacos es aumentar sobre todo la adherencia de estos pacientes a los tratamientos, porque el problema es que tienen muy poca conciencia de la enfermedad”, explica Kiko Toja, doctor en Medicina Molecular, facultativo especialista en farmacia hospitalaria e investigador en FarmaCHUSLab, principal autor del estudio. Toja destaca que el aripiprazol se va liberando desde el músculo en un período aproximado de un mes y se va metabolizando en el organismo. En función de la acción de las enzimas analizadas y, por tanto, de cómo metabolizan el fármaco, los pacientes se pueden clasificar en cuatro grupos: metabolizadores pobres, intermedios, normales —la gran mayoría de la población— y ultrarrápidos.
Toja, quien fue reconocido con el XI Premio Julián Francisco Suárez Freire para Investigadores Nuevos por este artículo, ahonda en esta división. “Estos últimos, lo que harían es destruir más rápido el fármaco y generar este metabolito activo”, indica. Esto es, la sustancia resultante de la descomposición del medicamento, “que también tiene efectos farmacológicos y terapéuticos a nivel cerebral. Y los metabolizadores lentos, lo que harían es acumular más el aripiprazol y eliminarlo más lento”.
Personalizar la dosis
Esto abre la puerta a un mejor ajuste de la medicación; por ejemplo, a pacientes metabolizadores ultrarrápidos es posible que haya que administrar la dosis cada tres semanas. De este modo, explica Toja: “Conseguimos que esos niveles en la sangre sean constantes durante más tiempo. Esto lleva a una mayor eficacia del tratamiento y a una mayor seguridad, porque cuanto más nivel plasmático tenemos, más efectos adversos van a tener los pacientes. Y cuanto menos nivel plasmático del fármaco tenemos, menos eficaz va a ser”.
“Esto, en concreto, en el campo de la salud mental es bastante importante”. A pesar de que esto resulta relevante en todas las patologías, en tanto suponen una merma de la calidad de vida de las personas y un incremento de costes para el sistema, en este tipo de enfermedades más aún. “En los tratamientos no hay ningún biomarcador que nos diga que los pacientes van a estar mejor o peor, como lo hay en otras patologías”, explica Toja, sino que hay que establecerlo mediante “ensayo y error”. Gracias a investigaciones de este tipo, se trata de acortar estos períodos, con el que “la calidad de vida de los pacientes va a aumentar considerablemente”.
Predecir el comportamiento del aripiprazol
Para esto, dentro de la investigación se desarrolló un modelo de estimaciones con el que predecir cómo se van a comportar las concentraciones plasmáticas del aripiprazol en el organismo. “Esto lo podemos hacer antes de administrarlo; antes de que el paciente comience la terapia”, expone. Para esto, el modelo tiene en cuenta el genotipo metabolizador de la persona para las dos enzimas analizadas, así como otras variables que puedan influir en la concentración de los fármacos en la sangre.
Aquí entrarían tanto factores como el peso y la medicación concomitante, puesto que los fármacos pueden interaccionar entre sí y afectar al metabolismo hepático. Del resultado de este análisis se establece la frecuencia de administración y la cantidad de la dosis. “Se consigue con una simple analítica, en la que por un lado se extrae el ADN para hacer el genotipado de las enzimas hepáticas y, por el otro, se mide la concentración del fármaco”, sostiene.
Incorporación a la sanidad pública
A pesar de que lo habitual es que las investigaciones en ciencia básica tengan que hacer un largo recorrido antes de llegar a la práctica, no es el caso de esta investigación. Por una parte, explica Toja, ya está siendo aplicada en el Sistema Público de Salud; en concreto, está integrada en la carta de servicios en el área sanitaria de Santiago de Compostela mediante la medición de concentraciones plasmáticas del aripiprazol e, incluso, de otros antipsicóticos de los que también se probó su viabilidad a través de estudios. Además, la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica, con la que colaboran en la elaboración de los estudios, incluye también el genotipado de estas enzimas hepáticas, junto con otros genes. “Es decir, el sistema del Sergas ya está soportando este tipo de pruebas”, sintetiza.
No es un logro menor, teniendo en cuenta que la línea de investigación se abrió en el 2020 en el CHUS. A finales de 2021 y comienzos del 2022 ya había conseguido integrar la primera prueba en el catálogo del sistema de salud gallego, un proceso que se fue incrementando paulatinamente hasta el estado actual. “Fue algo más rápido de lo que se podía prever, porque la generación de evidencia era bastante sólida ya con los trabajos previamente publicados y nosotros, con nuestra población, pudimos demostrarlo rápidamente”, explica Toja.
Mejor calidad de vida
Además del importante impacto que este tipo de investigaciones tiene en la calidad de vida de las personas con problemas de salud mental, el investigador del CHUS destaca las implicaciones que tiene para la sanidad pública, tanto a nivel de costes directos como indirectos. “Si nosotros conseguimos que el paciente esté mejor, van a abandonar menos sus tratamientos, van a perder menos el seguimiento y, por lo tanto, van a estar mejor a largo plazo”, asegura. Esto implica menos episodios agudos o recaídas, con la consecuente merma de ingresos en las unidades de salud mental, que habitualmente implican períodos prolongados de atención sanitaria; consecuentemente, lleva parejo un ahorro de costes directos al sistema.
“Pero ya no solo esto. Los costes indirectos también”, apunta Toja. Con esto se refiere a todas las implicaciones laborales y de salud tanto en el paciente como en las personas cuidadoras a su alrededor: el coste de pedir, por ejemplo, una baja laboral. Un impacto que resulta muy difícil de medir, pero que está ahí. “Si también hubiésemos metido los costes indirectos, evidentemente repercutiría positivamente, seguro”, concluye el investigador del CHUS.
Referencia: Role of CYP2D6 and CYP3A4 polymorphisms on aripiprazole and dehydroaripiprazole concentrations in patients undergoing long-acting treatment (Publicado en Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry)