Un equipo da Universidade de Santiago (USC) acaba de desenvolver unha nova reacción sintética para unir moléculas ao ADN. Varios estudos realizados en colaboración con AstraZeneca demostran a compatibilidade do método con bibliotecas de compostos codificados por ADN, unha ferramenta utilizada na procura de novos fármacos. Esta busca require explorar un número moi elevado de compostos para identificar aqueles que poden interactuar cunha diana biolóxica de interese. Unha das ferramentas empregadas pola industria farmacéutica son as bibliotecas de compostos codificados por ADN (DNA-encoded libraries, DEL), que permiten asociar cada molécula a un fragmento de ADN que actúa como código de barras. Esta tecnoloxía facilita analizar grandes coleccións de compostos e recoñecer aqueles que mostran as propiedades procuradas.
Porén, a construción destas bibliotecas presenta un reto químico: as reaccións empregadas para sintetizar as moléculas deben ser compatibles co ADN, que é sensible a determinadas condicións químicas e debe conservarse intacto para que a súa información poida lerse posteriormente. Por iso, dispoñer de novas reaccións que funcionen en condicións suaves e en presenza de ADN pode ampliar as posibilidades de deseño destas coleccións moleculares. O equipo do Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CiQUS) da USC, liderado por Manuel Nappi, desenvolveu unha estratexia que permite unir compostos carbonílicos, como aldehídos e cetonas, con outras moléculas, entre elas aquelas que conteñen dobres enlaces. O resultado é unha vía versátil para obter alcohois alifáticos, un tipo de estrutura presente en numerosos compostos de interese farmacéutico.
A novidade reside no mecanismo químico que fai posible esta transformación. Mediante un catalizador e a acción da luz, os investigadores conseguen activar os compostos de partida sen recorrer a condicións fortemente redutoras, que poden limitar a variedade de moléculas coas que funciona a reacción e dificultar a súa aplicación en presenza de ADN. O proceso pode levarse a cabo a temperatura ambiente e cunha ampla variedade de moléculas, o que favorece a súa aplicación en sistemas sensibles ás condicións de reacción.
Colaboración coa industria
O equipo aplicou esta estratexia a reaccións sobre ADN, demostrando que é posible incorporar diferentes estruturas moleculares en condicións compatibles con esta tecnoloxía. Nesta parte do traballo colaborou AstraZeneca, unha das principais compañías farmacéuticas internacionais, coñecida tamén pola súa participación no desenvolvemento dunha das vacinas contra a covid.
A contribución de AstraZeneca foi clave para avaliar a compatibilidade do método con fragmentos de ADN máis longos, máis próximos aos empregados en aplicacións de bibliotecas codificadas. Os ensaios realizados con fragmentos de 59 unidades de lonxitude permitiron comprobar que o ADN se conserva en gran medida e mantén a súa capacidade de lectura. As análises tamén detectaron unha taxa moi baixa de cambios na súa secuencia, aspectos fundamentais para que o código xenético siga permitindo identificar correctamente cada composto.
Os resultados demostran que esta nova estratexia química pode trasladarse á síntese sobre ADN, establecendo unha nova ferramenta nas DEL para o descubrimento de fármacos. O traballo publicouse na revista Journal of the American Chemical Society (JACS).
Referencia: Reductive Couplings Via Nucleophilic Photoactivation of Carbonyls (Publicado en JACS)
