Únete á nosa canle de Whatsapp
O peixe cebra (Danio rerio) é un organismo modelo emerxente no mundo da investigación debido ás súas múltiples vantaxes se o comparamos cos clasicamente utilizados ratos de laboratorio: pódense manter en grandes cantidades en sinxelas instalacións, presentan unha alta taxa reprodutiva, un rápido desenvolvemento embrionario e larvario, durante os primeiros de vida son totalmente transparentes e son doadamente manipulables a nivel xenético (fácil produción de individuos mutantes e transxénicos).
Ademais, o seu xenoma atópase totalmente secuenciado desde anos e posúe moitas similitudes xenéticas cos mamíferos. É por iso que é amplamente usado en biomedicina para estudos toxicolóxicos e farmacolóxicos, neurobioloxía, enfermidades de distinta natureza ( distrofia muscular, cancro, Alzheimer, Parkinson, enfermidades cardiovasculares, ansiedade, etc).
Pero se algo está realmente revolucionando o mundo da investigación a día de hoxe é o proceso de envellecemento e todos os factores relacionados co mesmo. E como non, o peixe cebra está cada vez máis á cabeza neste tipo de investigacións.
Con todo, aínda estamos moi lonxe de comprender todos os factores implicados no envellecemento. De feito, o noso sistema inmunitario parece xogar un papel fundamental nesta partida, como se puxo de manifesto nunha recente investigación do noso grupo no Instituto de Investigacións Mariñas do CSIC (Vigo). Esta investigación foi recentemente publicada na prestixiosa revista Aging Cell.
Nos animais vertebrados a proteína RAG1 ten un papel fundamental na resposta inmune adaptativa, xa que é a encargada de xerar a ampla variedade de anticorpos que existen de forma natural no organismo, así como tamén aqueles que se producen de forma específica fronte a unha infección ou proceso de vacinación.
É por iso que é fundamental para o desenvolvemento dunha correcta “memoria” inmunolóxica. Ademais, tamén intervén na formación do repertorio de receptores dos linfocitos T, encargados de recoñecer os distintos patóxenos e de desencadear unha correcta resposta fronte a unha infección.
En mamíferos a presenza de mutacións no xene Rag1 crea unha deficiencia no sistema inmune adaptativo e unha perda da capacidade de xerar linfocitos. É por iso que dita mutación, cando se atopa en homocigosis, fai que os individuos padezan unha severa inmunodeficiencia que incrementa a súa susceptibilidade a calquera enfermidade infecciosa.
Con todo, a mutación deste xene no peixe cebra (e posiblemente en todos os peixes) non implica unha maior susceptibilidade a infeccións. De feito, estes animais son mesmo máis resistentes ás enfermidades de orixe infecciosa, debido a que ante a ausencia de inmunidade adaptativa incrementan a súa resposta inmune innata, é dicir, a primeira liña de defensa fronte a enfermidades e que non require da produción de anticorpos. Esta gran diferenza con respecto aos mamíferos pon de manifesto que, a pesar das grandes similitudes entre o noso sistema inmune e o dos peixes, estes últimos posúen un sistema inmune innato posiblemente moito máis eficiente que o noso.
Pero esta mutación do xene Rag1 no peixe cebra tense visto que vai asociada tamén a un envellecemento prematuro do organismo. Os peixes deficientes neste xene presentan unha menor vida media e sofren alteracións morfolóxicas típicas da idade, como a deterioración da retina e o fígado.
Estas malformacións asociadas ao envellecemento veñen producidas como consecuencia da acumulación do que se coñece como células senescentes, que son aquelas que, ante a imposibilidade de reparar o seu dano no ADN, entran nun estado de latencia, o que as leva a deixar de dividirse pero a permanecer nos tecidos. A acumulación deste tipo de células conleva unha deficiencia na capacidade de reparación dos tecidos e, a un exceso de inflamación nos mesmos xa que, a pesar de permanecer neste estado de latencia, estas células senescentes son produtoras de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, o cal á súa vez produce máis dano a nivel tisular.
Pero, por que a mutación no xene Rag1 do peixe cebra xera este envellecemento prematuro?.Son varias as posibilidades que se barallan. Por unha banda, o exceso de inmunidade innata pode xerar un estado proinflammatorio e de tensión oxidativa (produción de radicais de osíxeno) que dana o ADN.
Tamén, debido á natureza da proteína RAG1, que é capaz de cortar e ensamblar fragmentos de ADN para producir todo o abano de anticorpos, podería estar a afectar á capacidade de reparar outras zonas do ADN celular. Por último, a deficiencia desta proteína fai que os vertebrados carezan de linfocitos maduros, os cales son fundamentais á hora de eliminar do organismo células senescentes.
Sexa cal for a primeira consecuencia da mutación, xérase unha retroalimentación positiva que leva a un maior dano no ADN, unha maior inflamación, e unha maior produción de radicais de osíxeno. Todos estes factores asociados á idade conducen ao acortamento dos telómeros dos cromosomas, o principal marcador de envellecemento, a un descenso na capacidade de produción de moléculas antioxidantes para contrarrestar o exceso de tensión oxidativa, e a unha diminución nas capacidades de reparación do ADN.
A análise do metaboloma (repertorio de metabolitos dun organismo) de individuos mutantes para Rag1 e de individuos non mutados puxo de manifesto que os peixes cebra mutantes teñen unha severa deficiencia nunha serie de metabolitos. Pero, está directamente asociada a súa deficiencia nos peixes mutantes co envellecemento prematuro? Aínda que os efectos antioxidantes destes metabolitos xa se tiñan testado in vitro, por primeira vez empregámolo nun organismo vivo para estudar o seu efecto fronte ao envellecemento.
De feito, puidemos avaliar a eficacia de distintos compostos que son capaces de reducir a acumulación de células senescentes e de contrarrestar os efectos asociados á idade. Por tanto, estes metabolitos postúlanse como atractivos compostos para paliar os efectos adversos xerados polo paso do tempo.
Moito temos que aprender do peixe cebra…
Patricia Pereiro e Antonio Figueras
